Mediatori neuroendocrini e disturbi del comportamento alimentare

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sonardj
00lunedì 28 aprile 2008 21:55
Mediatori neuroendocrini e disturbi
del comportamento alimentare

(pubblicato in: Informazione in psicologia, psicoterapia, psichiatria, n. 24/25, Roma, 1996, pp.15-19)

Simonetta Battiato*



Negli ultimi anni la ricerca scientifica e clinica, volta allo studio dei disturbi del comportamento alimentare, ha evidenziato la stretta connessione tra la sfera psichica e il sistema neuroendocrino e, quindi, l'importanza fondamentale che riveste l'integrazione di entrambe le componenti per una complessiva ed esaustiva valutazione del problema.La biologia del comportamento alimentare è molto complessa e la sua conoscenza dell'uomo ancora parziale; infatti le principali fonti di studio sono state la sperimentazione animale e farmacologica, per cui uno schema completo integrato nell'uomo non è ancora proponibile. Prima di affrontare i disturbi del comportamento alimentare dal punto di vista neuroendocrino, è comunque importante accennare quello che attualmente si conosce dei meccanismi che regolano l'assunzione del cibo nell'organismo animale.


Nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) i centri superiori con funzione di trasmissione e di modulazione dell'assunzione alimentare si situano a livello dell'ipotalamo. Questi sono il Nucleo Ventro-Mediale (NVM), sede del centro della sazietà, il Nucleo Laterale (NL), centro di integrazione di informazioni olfattive, visive, digestive e metaboliche, che sembra promuovere l'attività di assunzione del cibo e il Nucleo Paraventricolare (NPV), che integra vari segnali di inibizione, attraverso l'attivazione di fibre adrenergiche, e di stimolazione sui neuroni della sazietà,attraverso afferenze serotoninergiche.
A livello periferico lo stimolo meccanico della distensione gastrica, con la mediazione del nervo vago, inibisce l'assunzione del cibo, come anche diversi modulatori ormonali prodotti dalla distensione intestinale, quali la colecistochinina (CCK), la bombesina e la somatostatina.



E' interessante notare che dati di letteratura riportano diminuiti livelli di CCK in soggetti bulimici, ma anche in soggetti depressi.
Intervengono sull'assunzione alimentare anche gli ormoni pancreatici, glucagone ed insulina; il glucagone interverrebbe con meccanismo diretto a livello epatico, aumentando la sazietà post-prandiale, mentre l'insulina attraverso la sua azione sul fegato e sul SNC, stimola l'assunzione alimentare.
Recentemente anche la calcitonina , ormone secreto dalle paratiroidi, ha dimostrato di avere attività inibitoria sul centro dell'appetito (NL).
Tutti i segnali provenienti dalla periferia vengono poi elaborati e integrati a livello centrale con la mediazione di neurotrasmettitori. Queste sostanze dal punto di vista chimico possono essere classificate in due gruppi: monoamine e neuropeptidi. Al primo gruppo appartengono la noradrenalina, la serotonina e la dopamina. La noradrenalina stimola, con la mediazione dei recettri alfa2- adrenergici del NPV, l'assunzione selettiva dei carboidrati.Somministrata a livello dei recettori beta-adrenergici nel NL riduce, invece, l'appetito. Inoltre ha una azione di controregolazione sul CRH (ormone liberante la corticotropina): questo ormone, che regola la secrezione dell'ACTH, ha un ruolo primario sulla regolazione dell'appetito, come vedremo più avanti.


La serotonina induce un maggior senso di sazietà, soprattutto per i carboidrati, attraverso l'azione sul NPV. Favorisce, inoltre, la liberazione del CRH. Recentemente sono state sintetizzate sostanze con effetto anoressizzante, come la dexfenfluramina o la fluoxetina, che aumentano la disponibilità di serotonina a livello centrale. La dopamina sembra diminuire l'assunzione alimentare, mentre aumenterebbe la preferenza nei confronti delle proteine. Il gruppo dei neuropeptidi comprende principalmente i peptidi opiodi, il peptide Y e il CRH.


I peptidi opioidi hanno attività di modulatori del dolore e di vari sistemi endocrini. Stimolano il consumo di cibo favorendo il mantenimento del pasto. In particolare la dinorfina e la beta endorfina sembrano essere più attive in questo senso, agendo sul NPVe il NL.
Il neuropeptide Y ha azione simile alle monoamione a livello dell'ipotalamo anteriore e del NPV. Attualmente sembra essere il più potente stimolante dell'assunzione alimentare, con particolare preferenza per i carboidrati.


Il CRH, a cui abbiamo già accennato, è secreto fisiologicamente per stimolare la produzione dell'ACTH e quindi degli ormoni corticosurrenalici. E' in grado di ridurre notevolmente l'assunzione del cibo, agendo a livello del NPV. Stimola anche la produzione di dinorfina e di beta endorfina. La serotonina ne stimola la produzione, la noradrenalina la riduce. E' considerato il maggior responsabile dell'inibizione dell'alimentazione a livello del NPV, tant'è che viene sospettato un suo ruolo nella patogenesi dell'anoressia nervosa. In effetti in queste pazienti il CRH è aumentato, probabilmente a causa dello stress psichico e fisico a cui sono sottoposte. La conseguente aumentata sintesi di peptidi opioidi, potrebbe spiegare le "crisi bulimiche" di alcune di queste pazienti e l'incremento della beta endorfina potrebbe, inoltre, spiegare la marcata lipolisi in queste pazienti, molto superiore alla riduzione dell'apporto alimentare.
sonardj
00lunedì 28 aprile 2008 21:56
Caratteristiche neuroendocrine del disturbo del comportamento alimentare



Il disturbo del comportamento alimentare più studiato dal punto di vista neuroendocrino è l'anoressia, caratterizzata clinicamente dalla perdita di peso e dall'amenorrea. Nel periodo di perdita di peso, in particolare, sono state individuate numerose anormalità neuroendocrine, la principale delle quali è l'ipercortisolismo da attivazione dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene. Sono presenti inoltre ipogonadismo ipotalamico, anormalità dell'asse Ormone della crescita- Somatomedina C e anormalità della secrezione dell'Arginina Vasopressina.


La secrezione circadiana dell'ACTH e del cortisolo è caratterizzata da circa sette-dieci episodi pulsatili, maggiormente concentrati nelle prime ore del mattino. Oltre al ritmo circadiano l'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene è sotto l'influenza di eventi stressanti, di influenze inibitorie di origine nervosa e di varie altre influenze a feedback negativo. In particolare, come abbiamo già visto, la secrezione del CRH ipotalamico è sotto l'influenza di vari neurotrasmettitori; ma anche i glucocorticoidi secreti dal surrene, esercitano la loro influenza, con feedback negativo sulla secrezione delll'ACTH ipofisario e del CRH ipotalamico. Nella fase di perdita di peso dell'anoressia nervosa, sebbene il ritmo circadiano di secrezione del cortisolo sia conservato, si ha un discreto ipercotisolismo, con livelli di cortisolo urinario libero paragonabili a quello di soggetti con depressione o con morbodi Cushing di media gravità. I soggetti anoressici hanno, inoltre, in risposta alla somministrazione di ACTH esogeno, un aumento della secrezione di cortisolo plasmatico al di sopra della norma e non rispondono al test di soppressione dell'ACTH con il desametasone.


Sono stati proposti numerosi modelli per spiegare l'ipercortisolismo dell'anoressia nervosa, come la diminuita clearance del cortisolo, l'aumentata affinità per la globulina legante il cortisolo e la diminuzione della concentrazione dei recettori per il cortisolo. Tuttavia è stata notato che alla somministrazione di CRH esogeno si ha una diminuita elevazione dei livelli dell'ACTH, nonostante la concomitante accentuata risposta surrenalica. Questi dati suggeriscono una aumentata risposta del surrene a quote minori di ACTH, probabilmente legata ad una maggiore sensibilità della corteccia surrenalica, resa ipertrofica dallo stress cronico del digiuno. Nei pazienti anoressici studiati a tre-quattro settimane dal recupero del peso corporeo, l'ipercortisolismo è risolto, ma lo stimolo del CRH da sempre una risposta deficitaria dell'ACTH; in pazienti studiati, invece, dopo mesi o anni dalla soluzione dell'ipercortisolismo, l'ACTHbasale e dopo stimolo con CRH, come il cortisolo basale, risultano essere nella norma. Questi dati, quindi, sembrerebbero confermare l'ipotesi che l'iperattivtà surrenalica sia una conseguenza del digiuno e non una caratteristica intrinseca della malattia. D'altra parte gli elevati livelli di CRH endogeno potrebbero essere legati non solo allo stress della malnutrizione, ma anche alla presenza di sintomi depressivi; infatti nei pazienti depressi si hanno quadri neuroendocrini sovrapponibili a quelli degli anoressici ed alcuni sintomi in comune come l'anoressia, la diminuita libido, l'ipogonadismo ipotalamico.


Le conseguenze dell'ipersecrezione di CRH non sono state ben chiarite nell'uomo; si è visto, però, in modelli sperimentali animali, che la somministrazione centrale di CRH, induce oltre alla attivazione dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene, anche una serie complessa di risposte fisiologiche e comportamentali di adattamento a situazioni di stress, che richiamano strettamente ai sintomi clinici dell'anoressia nervosa, come l'attivazione motoria,l'anoressia, la diminuzione della libido, l'ipogonadismo ipotalamico e una serie di comportamenti che suggeriscono ansietà.


Un altro importante sintomo nella anoressia nervosa è l'amenorrea, che può essere spiegata sia dalle carenze nutrizionali che dalla attivazione dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene, ma questi aspetti non chiariscono del tutto il problema. Si è visto, infatti, che la maggior parte delle anoressiche diventano amenorroiche prima di subire una significativa perdita di peso e anche quando lo recuperano non sempre tornano ad avere le mestruazioni. Il quadro ormonale delle anoressiche è caratterizzato dalla riduzione del livello plasmatico delle gonadotropine ipofisarie, LH (ormone luteinizzante) ed FSH (ormone follicolo- stimolante), sia basale che dopo stimolazione con GnRH (ormone liberante le gonadotropine), con bassi livelli di estradiolo non fluttuanti. Il rapporto LH/FSH è invertito e di tipo prepubere. E', perciò, stata ipotizzata a questo proposito anche l'influenza della melatonina, ormone prodotto dall'epifisi. La melatonina svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo puberale, inibendo l'asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi fino al momento della "crisi puberale", dove una sua progressiva diminuzione libererebbe dalla influenza inibitoria i nuclei ipotalamici e quindi l'ipofisi, con aumento dei livelli circolanti delle gonadotropine. Nelle pazienti anoressiche l'amenorrea potrebbe quindi essere dovuta ai livelli elevati di melatonina. Potrebbe, infatti, essere lo stress psichico e fisico a cui sono sottoposte queste pazienti, a causare una elevazione dei livelli circolanti di diverse sostanze antistress, tra cui appunto non solo il CRH, con attivazione dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene, ma anche la melatonina,con riduzione quindi, non solo dell'appetito, ma anche della produzione del GnRH, delle gonadotropine e infine alterazioni del ciclo mestruale.


L'ipotiroidismo di queste pazienti, conseguente alla malnutrizione, spiega altri sintomi clinici quali la bradicardia, la cute secca, la perdita di capelli, l'ipotermia. Nei soggetti bulimici si può presupporre un coinvolgimento del sistema neuroendocrino, poichè i dati sperimentali sono scarsi, soprattutto per quelle pazienti che hanno avuto in precedenza una storia di anoressia nervosa; ma, sebbene i livelli del cortisolo plasmatico siano più alti che nei controlli, il cortisolo urinario, l'ACTH basale e dopo stimolo con CRH, sono nella norma. Recentemente si è visto che in pazienti bulimiche sottoposte a stimolo con GnRH, il profilo degli ormoni ipofisari LHed FSH è nella norma, mentre la curva del TSH (ormone stimolante la tiroide) in risposta allo stimolo con TRH (ormone liberante il TSH) risulta esagerata e ritardata come da ipotiroidismo secondario. Quest'ultimo dato sembrerebbe suggestivo di una compromissione ipotalamica anche per le bulimiche. E' interessante il dato che in pazienti psicotiche con disturbi del comportamento alimentare, nonostante la denutrizione e l'amenorrea, i profili ormonali rientrano nella norma, tranne che per i parametri legati alla grave denutrizione.


Esistono, oltre ai maggiori e più conosciuti disturbi del comportamento alimentare, dei quadri sindromici caratterizzati da una peculiare sensibilità cronobiologica del disturbo alimentare, di tipo prevalentemente bulimico, associati con disturbi del tono dell'umore. Vengono distinti in gruppi diversi rispetto alle pri ncipali caratteristiche cliniche, anche se tendono frequentemente alla sovrapposizione degli elementi clinici.
La "Carbohydrate Craving Obesity" (CCO) degli autori anglosassoni, è contraddistinta, da massiccia e selettiva assunzione (craving) di carboidrati (pane, pasta, dolci...), con modalità di tipo compulsivo e accentuazione del disturbo del comportamento alimentare nella seconda parte della giornata, associata a disturbi affettivi di tipo depressivo.


Nella cosidetta "Sindrome Premestruale" o "Disturbo Disforico della Tarda Fase Luteinica" (DDLLF), oltre ai disturbi affettivi, cenestopatici e comportamentali tipici di questa sindrome, è presente anche il "craving" per i carboidrati, al quale segue in genere un miglioramento del tono dell'umore.
Il "Disturbo Affettivo Stagionale" (SAD) è caratterizzato da una ritmicità circa annuale, la cui sintomatologia è inversamente correlata con la durata giornaliera del fotoperiodo. Oltre alla tipica ritmicità, l'elemento sintomatologico principale del SAD è la depressione ,con caratteristiche atipiche, come malumore ed irritabilità; scompare la tipica polarità mattutina della depressione psicotica, mentre il disturbo tende ad accentuarsi nel pomeriggio e nella serata, con sensazione di stanchezzza, astenia, sonno aumentato e difficoltà di risveglio. Completa la sindrome il "craving" dei carboidrati, che anche in questo caso sortisce nel soggetto un effetto prevalentemente positivo sul tono dell'umore. L'allungamento del fotoperiodo durante i mesi primaverili ed estivi, comporta un miglioramento sia del tono dell'umore che del disturbo del comportamento alimentare. Dal punto di vista patogenetico, poichè esiste una stretta correlazione tra incidenza e gravità del SAD e fotoperiodo, è stata ipotizzata una modificazione della secrezione circadiana dell'ormone epifisario melatonina , in grado di spiegare,soprattutto, la sintomatologia disforico-depressiva . Infatti, nei mammiferi la produzione di melatonina è inversamente correlata con la durata della luce ambientale, per cui la melatonina è prevalentemente secreta durante la notte. Quindi l'ipotesi attualmente più accreditata riconosce in una alterazione del ritmo circadiano della melatonina, con estensione del suo picco notturno a parte del giorno successivo, il ruolo patogenetico o perlomeno il correlato biologico più probabile al quadro sintomatologico del SAD.


Per tutti questi quadri sindromici esistono una serie di evidenze cliniche (disturbo dell'umore e dell'emotività), sperimentali (livelli liquorali di serotonina, risposte endocrine allo stimolo con agenti serotoninergici) e farmacologiche (efficacia terapeutica di farmaci che potenziano la trasmissione serotoninergica), che indicano nella difettosa regolazione della trasmissione serotoninergica l'ipotesi patogenetica più probabile.
Il sistema serotoninergico svolge un ruolo fondamentale nella modulazione del comportamento alimentare, sessuale, nella regolazione della temperatura corporea e del tono dell'umore; è quindi plausibile che una disregolazione a questo livello conduca ad una modificazione di questi aspetti relazionali dell'individuo rispetto all'ambiente. Inoltre, sia il disturbo che la sintomatologia, sono tipici del sesso femminile, mentre, invece, nel sesso maschile la disregolazione serotoninergica comporterebbe una diverso e più ampio range di distribuzione dei disturbi comportamentali e affettivi.
Esiste un modello interpretativo che mette in relazione l'effetto positivo della massiccia assunzione dei carboidrati sul tono dell'umore e sugli altri sintomi del SAD e sindromi correlate, con la disregolazione del sistema serotoninergico. Secondo questo modello l'assunzione dei carboidrati porta ad una aumentata produzione di insulina, la quale favorisce, attraverso una aumentata disponibilità di triptofano plsmatico ( precursore, a livello del SNC, della serotonina), il passaggio di questo aminoacido attraverso la barriera emato- encefalica. Questa aumentata disponibilità di triptofano, porta ad una aumentata sintesi di serotonina. La maggiore disponibilità di questo neuro-mediatore a livello del SNC e, in particolare, dei centri ipotalamici, compenserebbe l'alterato tono serotoninergico, portando ad una normalizzazione i disturbi della sfera emotiva ed affettiva.


Da questa rapida carrellata sui disturbi del comportamento alimentare e sui patterns neurormonali che li accompagnano, si può capire quanto complessa sia la materia e quanto ancora si debba indagare per avere un quadro complessivo soddisfacente, tanto più importante poichè ad esso è legata la speranza di poter instaurare una terapia la più specifica possibile di queste patologie, sia dal punto di vista medico che psichiatrico.

* Medico chirurgo specialista in Scienze dell'alimentazione

BIBLIOGRAFIA

Campanelli Michele Viaggio all'interno del disturbo alimentare. Ed. Titano, 1994


Bersani Giuseppe (a cura di) Il disturbo del comportamento alimentare. Il Pensiero Scientifico Editore, 1994


Basdevant A., Le Bergic M., Guy Grand B., Il comportamento alimentare: dalla normalità alla patologia. I.F.B. STRODER srl, 1992


Albi R., Boemi S., e coll. Aspetti biologici dei disturbi alimentari psicogeni: i profili ormonali. Patologie da alimentazione e nutrizione, Nuove Frontiere. III Convegno, Marzo 1994


Laue L., Gold P.W., Richmond A., Chrousos G., P. The Hypotalamic- Pituitary-Adrenal Axis in Anorexia Nervosa and Bulimia Nervosa: Pathophysiologic Implications. Adv. Pediatr. 1991; 38: 287-316



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